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发现抗药性肺癌的途径

时间:2019-09-23 13:00 来源: 作者:频道管理员 点击:0

乔治亚州奥古斯塔(2019年9月20日)-化学疗法的一个重要途径是促使癌细胞自杀,科学家发现了最常见的肺癌可以避免死亡的途径。

乔治亚大学医学院和奥古斯塔大学乔治亚癌症中心的科学家发现,第一步似乎是表达高水平TIMP-1分子的肺癌细胞,该分子通常被认为是肿瘤抑制剂,但高水平已经与不良预后相关对于患者。

然后,TIMP-1升高免疫系统调节剂IL-6的表达,该表达已与抗癌化学疗法有关。

面对化学疗法的治疗,两者的水平都进一步提高,化学疗法是他们研究的常见的非小细胞肺癌的治疗手段。

癌症生物学家Mumtaz Rojiani博士说,在这种类型的肺癌中,化学疗法的耐药性是一个大问题,特别是当癌症复发时,它也更具侵略性。

为了了解TIMP-1的作用,Rojiani和她的同事首先探讨了TIMP-1是否使癌细胞具有从本质上吐出化疗药物的超强能力。尽管他们在人类肺癌细胞研究中没有发现这种现象的证据,但确实看到了IL-6水平的升高。

IL-6是一种糖衣蛋白,可以上调和下调炎症反应,在某些癌症中,IL-6实际上被证明可以调节TIMP-1(而不是相反)。

但是至少在肺癌中,科学家发现TIMP-1率先避免了细胞自杀,这是当细胞功能异常时应该发生的自然过程。

至少在肺癌中,我们显示出TIMP-1在控制IL-6, 该研究的相应作者Mumtaz Rojiani说。

我们首次证明,如果TIMP-1上升,IL-6上升,如果TIMP-1下降,IL-6下降 并且我们以多种不同的方式表明它, 他说。 MCG病理学系系主任,研究合着者Amyn Rojiani。

他们的工作表明,这种破坏性二重奏的水平可能是患者预后的更有价值指标,也是改善预后的重要新目标。

在他们的研究中,他们研究了人类非小细胞肺癌细胞和敲除了TIMP-1的相同细胞,然后使用了两种前线化学治疗剂吉西他滨和顺铂,发现IL-6的产量下降了,细胞死亡了。 Mumtaz Rojiani说,它是对缺少TIMP-1的细胞中的药物产生反应的。

我们给了两种化学疗法药物,当我们观察这些药物的作用时,发现TIMP-1正在影响细胞系的凋亡,当我们将其敲低时,即使存在这些药物,我们也发现了更多的凋亡。 Mumtaz Rojiani。 因此,我们知道TIMP-1正在影响细胞凋亡。

她说,当他们添加TIMP-1时,他们发现IL-6升高并且细胞存活率增加。实际上,当他们给予更多的IL-6时,细胞死亡也会减少,但是仅添加TIMP-1也会增加IL-6,而仅使用抗体中和TIMP-1也会降低IL-6的水平。

Mumtaz Rojiani说,当他们再次观察存活下来的癌细胞时,它们的抗药性甚至高于其来源的细胞,并且具有更高的TIMP-1和IL-6水平。

Amyn Rojiani说: 您开发出的化学抗性克隆的水平要高于原始癌细胞。

为确保IL-6在此较高水平上发挥功能,他们将IL-6信号通路(包括STAT3,一种基因活性的调节剂)向下游看。已知STAT3参与控制细胞生长和分裂,运动和凋亡,所有这些都使用癌症。由于IL-6水平高,他们观察到STAT3进入细胞核,这意味着它也被激活了。

为了查看他们在人类肺癌细胞系中鉴定出的这种促进肿瘤的协同作用是否也发生在患者中,他们转向了美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)编制的癌症基因组图谱数据库,其中包括来自多种患者的样品和全基因组测序MCG博士后研究员,该研究的第一作者魏晓博士说,包括化疗耐药性和死亡在内的预后。

他们发现,同时具有低TIMP-1和IL-6的非小细胞肺癌患者生存率更高,并且这两个基因通常共同升高。同样,仅IL-6升高对生存的影响不及TIMP-1升高。但是他们发现,当两者都升高而不是单独使用TIMP-1时,患者的生存率将大大降低。Mumtaz Rojiani说: 两个基因的签名变得非常重要。

下一步包括准确检查STAT3在这种情况下如何帮助减少细胞凋亡。他们已经想知道是否存在某种前馈机制,这也意味着活动的STAT3要做的另一件事就是激活更多的TIMP-1。

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